CDK4/6抑制剂的问世为HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的解救治疗带来了新的生机，晚期乳腺癌患者也逐渐谋求“更高质量的长期生存”。本文分享一例乳腺癌术后13年腹腔转移的患者，一线治疗采用Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利+依西美坦，后由于医保原因将CDK4/6抑制剂换成阿贝西利，但因不良反应严重，仍旧换回Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利，目前PFS长达40个月以上，患者耐受性良好，至今保持随访中。 医学博士、硕士生导师、主任医师 乳腺外科科主任，主任医师 温州市抗癌协会乳腺癌专委会主任委员 浙江省卫生创新人才 先后承担了国家自然基金1项、浙江省自然基金3项，浙江省重大专项课题1项，温州市科技局重大攻关项目一项， 温州医科大学附属第一医院乳腺外科科室副主任 病例分享
美国加州大学Cedars Sinai医学中心访问学者
中国肿瘤临床学会CSCO乳腺专委会委员
中国整形美容学会肿瘤整复分会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专委会ctDNA技术专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专委会委员兼浙江省常委
长江学术带乳腺联盟浙江省常委
浙江省抗癌协会乳腺专委会副主任委员
浙江医师协会乳腺肿瘤专委会副主任委员
浙江省中西医结合学会乳腺病专委会副主任委员
温州市551人才第二层次
浙江省医药卫生科技奖二等奖2020中国乳腺癌个人学术影响力TOP100
获得国家专利1项
以第一作者及通讯作者发表了30余篇SCI文章，累计总影响因子超过150分
中国医药教育协会乳腺专业委员会委员
浙江省肿瘤学分会乳腺癌多学科协作组委员
海峡两岸乳腺癌治疗协会委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会委员
温州医学会肿瘤学分会乳腺癌专业组委员兼秘书
分享专家：
温州医科大学附属第一医院 周素梅 教授
病史简介
患者：女，发病年龄54岁
既往史：无高血压、糖尿病等基础疾病史，否认乳腺癌、卵巢癌等肿瘤家族史。
月经和生育史：已绝经，生育1子
2006年在外院因“右乳腺癌”行右乳腺癌改良根治术，术后行fec-t 6次（具体不详），放疗，Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬5年。
主诉：右乳腺癌术后13年，全身多发淋巴结肿大（2019年10月10日入院），2019年7月因“腹痛”就诊。
辅助检查
2019.07 腹部CT：
结果所见：急诊报告右肺下叶近胸膜处见高密度结节影(im61)，径约4mm，界清，右肺中上叶见斑片状、条索状高密度影，界欠清，冠脉钙化。左侧输尿管上段见结节状致密影，其上方输尿管及肾孟肾盏轻度扩张积水。腹腔内见多发结节影，大者径约8mm，腹腔及后腹膜多发淋巴结显示，盆腔少许积液。
结果诊断：右侧乳腺术后改变，右肺下叶结节，建议随访右肺中上叶炎性纤维灶，冠脉钙化腹腔多发结节，转移?建议门诊增强左侧输尿管上段结石伴轻度肾积水腹腔及后腹膜多发淋巴结显示，请结合临床;盆腔少许积液
2019.08 增强CT：
结果所见：升结肠管壁增厚，增强后明显强化;腹腔及后腹膜多发淋巴结显示、部分肿大;右肝包膜下见斑片状低密度影，增强后见密度低于周边肝实质;左侧输尿管下段可见多发结节状致密营是房场原管及有黑将业经度扩张积水。膜腔内见多客传节影，真者经影，大的径约4mm，约8mm，注射造影剂后轻度尚均匀强化，注射造影剂后轻度强化。胆囊内见点状致密影，腔少许积液。
右侧乳腺呈术后改变。右肺中叶及左下肺少许斑片样高密度影，界模糊欠清，右下肺结节，经约5mm
结果诊断：升结肠管偏厚伴腹腔淋巴结显示、肿大，请结合内镜
右肝包膜下低密度灶，转移待排
左侧输尿管下段多发结石伴扩张，左肾积水；盆腔少许积液左侧输尿管下段多发结石伴扩张胆囊结石；右侧乳腺呈术后改变；
右肺中叶及左下肺少许炎性灶；右下肺结节，随访
2019.09 PET-CT：
结果诊断:
1、肝周包膜下及肝脏边缘区、大网膜、盆腔腹膜、胃周、肠系膜区、腹膜后（腹主动脉旁）多发高代谢结节灶，均考虑转移性病变，盆腔微量积液。
2、右侧乳腺恶性肿瘤术后，右侧胸壁及腋窝未见明显高代谢转移灶显像，左侧乳乳腺及腋窝未见明显异常;右肺上中叶少许放射性炎性灶。
3、左肺上叶、右肺下叶微小结节、代谢未见增高，以慢性炎性结节首先考虑
4、部分颈胸腰椎椎体边缘骨质轻增生变，L1-2椎间盘突出，L4-5椎间盘膨出。
5、颅脑显像未见明显异常。
2019.10 因“右乳腺癌术后13年，全身多发淋巴结肿大”入院。
入院检查
专科查体：
T 36.5℃，P 78次/分，BP 145/71 mmHg ，R20次/分，神志清，精神可，皮肤巩膜无黄染。颈软，气管居中，甲状腺无肿大。全身浅表淋巴结未触及。两肺呼吸音清，未闻及啰音。心率78次/分，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。神经系统无异常。专科查体：腹平坦，腹壁静脉无曲张，胸式呼吸，未见胃肠型和蠕动波。腹壁柔软，下腹压痛，无反跳痛，未触及肿块，肝脾肋下未触及，Murphy征阴性。肝浊音界在正常范围，肝区、肾区无叩击痛，移动性浊音（-）。肠鸣音4-6次/分，未闻及血管杂音。肛检未触及异常结节。四肢活动可，NS（-）。双下肢无浮肿。
2019.10网膜结节病理：
特检结果：M19-09793: CK20( -) CK7( + ) ER-α( 强90%+ ) HE Her-2( - ) PR( 强80% ) Villin( 弱+)白片5张
病理诊断：“网膜结节”网膜转移性低分化腺癌，结合病史及免疫组化符合乳腺癌转移。
诊疗经过
2019年11月行依西美坦片。
2020.08 随访CT
结果所见：上腹腔见多发软组织密度结节，大者径约21x13mm；左侧肾案见斑点高密度影，所见肝脏脾脏、胰腺、肾上腺区平扫未见明显异常密度影；胆道未见异常扩张。膀胱充盈可，壁不厚。扫描区后腹膜未见肿块或肿大淋巴结，腹腔内未见积液存在。
结果诊断：上腹腔多发结节，对照2020.7.7日片相仿，左肾微小结石，右肝缘结节较前片基本消失
2020年8月门诊随访，疾病稳定，患者要求AI联合CDK4/6抑制剂治疗。
2020年8月行依西美坦片+哌柏西利125mg。
2020.10 CT：
结果所见：右上腹腔系膜区见多发软组织密度结节，大者径约10mm，较前2020-08-25CT部分结节缩小左侧肾窦见斑点高密度影，所见肝脏、脾脏、胰腺、肾上腺区平扫未见明显异常密度影;胆道未见异常扩张。膀胱充盈欠佳。扫描区后腹膜未见肿块或肿大淋巴结，腹腔内未见积液存在。
结果诊断：上腹腔多发小结节，较前部分结节缩小，请结合临床，左肾微小结石
2021.06 CT：
结果所见：腹腔系膜、网膜区见多发软组织密度小结节，较大者径约6x9mm，较前2021-4-30分布大致相仿。所见肾脏、肝脏、脾脏、胰腺、肾上腺区平扫未见明显异常密度影，胆道未见异常扩张。腹腔内未见积液存在。附见：右侧乳腺未见显示。
结果诊断：腹腔系膜、网膜区多发小结节，考虑转移性，请结合临床右侧乳腺未显示
2022年1月门诊随访，患者疾病稳定，因经济原因，要求将哌柏西利换成有医保的阿贝西利，开始行依西美坦片+阿贝西利片150mg。
2022年1-3月门诊随访，患者乏力、腹泻严重，重新行依西美坦片+哌柏西利125mg。
随访 2022.12 CT：
结果所见：腹腔系膜、网膜区见多发软组织密度小结节，较大者径约12x7mm，较前2022-09-23大小大致相仿:肝脏、脾脏、胰腺、肾脏、肾上腺、子宫大小形态如常，平扫未见明显异常密度影。胆囊、胆管未见明显壁增厚、肿块或结石，亦未见异常扩张等征象。膀胱充盈可，壁未见明确增厚或肿块影。腹盆腔未见积液。
结果诊断：腹腔系膜、网膜区多发小结节，较前相仿，请结合临床
专家点评
点评专家：
温州医科大学附属第一医院 王瓯晨 教授
该患者于2006年在外院诊治，行右乳腺癌改良根治术，术后fec-t 6次，放疗，Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬（TAM）5年。2015年始于我院随访，截止2019年5月随访结果正常，但未做腹部CT，2019年7-9月因”腹痛”就诊，影像与病理显示为上腹腔多发结节，系乳腺癌转移，2019年11月始口服依西美坦片，2020年8月疾病稳定，要求联合CDK4/6抑制剂哌柏西利，2020年8月-2022年1月随访，疾病稳定，医保原因换CDK4/6抑制剂阿贝西利，但因乏力、腹泻严重，仍旧换回哌柏西利，2022年3月至今口服依西美坦片+哌柏西利，PFS长达40个月以上，患者耐受性良好。
NCCN指南始终指出IV期或复发转移乳腺癌治疗的目的不是治愈，而是延长生存和提高生活质量。对于ER+和/或PR+的Ⅳ期或复发转移性患者推荐初始内分泌治疗：无内脏转移或无症状内脏转移的肿瘤患者，尤其临床特征预测HR+肿瘤患者(如无病间期长、复发部位有限、疾病停滞、高龄)，可考虑采用毒性较低的内分泌治疗方案，而不是首选化疗。
该患者为TAM治疗失败的HR+/HER2-乳腺癌患者，也是内分泌敏感复发的患者，对于此类患者，CACA-CBCS指南强调了CDK4/6抑制剂+内分泌（AI）治疗的使用，并且尽量选择未使用过的辅助内分泌药物；2023 CSCO BC指南亦指出，对于TAM治疗失败人群，I级推荐为CDK4/6抑制剂+AI。结合患者要求，为患者联用CDK4/6抑制剂哌柏西利。哌柏西利是我国最早上市的一款CDK4/6抑制剂，其循证医学和临床使用经验丰富，疗效与长期安全性均获得了时间的检验。
PALOMA-2是哌柏西利的一项经典研究，为Ⅲ期、多中心、全球、双盲安慰剂随机对照研究，结果显示，哌柏西利+AI相比AI单药在不同人群中具有显著PFS获益 [1] ，在不同转移部位（仅骨/非内脏转移、内脏转移、包括肺/肝转移）、不同敏感程度（内分泌敏感和继发耐药）以及不同基础疾病患者中，均能显著改善患者的PFS，中国患者与全球患者的获益一致。在内脏转移亚组中，哌柏西利联合AI一线治疗内脏转移患者的PFS为19.3个月，AI单药组的PFS为12.9个月，哌柏西利组疾病进展风险下降37%（P＜0.01）；而在肺转移亚组中，哌柏西利治疗组的PFS为22.2个月，AI单药组的PFS为13.6个月，疾病进展风险下降41%（P＜0.01）。
真实世界研究是随机对照临床研究的有效补充，更能反映患者临床实际应用过程中的药物疗效。对于内脏转移患者，根据2021 SABCS发布的真实世界P-REALITY研究分析[2] ，哌柏西利+AI组的rwPFS达16.1个月，相比AI单药治疗使疾病进展风险下降44%，OS也显著延长，死亡风险下降42%。在P- REALITY X研究[3]中，哌柏西利也展示了其联合内分泌治疗在真实世界中对于患者OS的显著改善，且结果具有统计学差异。在未校正分析中，哌柏西利联合AI较单纯AI可显著延长mOS 13.4个月（53.4个月vs. 40.4个月；p<0.0001）。
值得一提的是，患者在2020年因医保原因而短暂更换阿贝西利后，由于不良反应出现严重乏力和腹泻，不得不再次恢复哌柏西利治疗。这说明该患者对哌柏西利表现出较好的耐受性，而阿贝西利的不良反应难以耐受，无疑提示我们哌柏西利可能更适合此患者。哌柏西利使用期间仅需监测中性粒细胞计数，不会引起肝毒性、肾毒性，QT间期延长、静脉栓塞和ILD发生风险较低，也并无和糖尿病二甲双胍药物存在相互作用，可安全使用。另外，在重新开始哌柏西利治疗后，患者的疾病一直保持稳定状态，PFS已达40个月以上，显示出哌柏西利在该患者治疗中的重要作用和显著效果。哌柏西利作为CDK4/6抑制剂“老牌”药物，其长期应用安全性已有较充分的临床证据支持。所以，对这类患者而言，哌柏西利的选择可能更具安全性保障。
综上，在这例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗中，哌柏西利发挥了至关重要的作用。不仅具有较好的耐受性和显著的疗效，且其较长的上市时间也使其安全性数据更加成熟，这无疑使其成为这类患者理想的治疗选择。这也再次提示我们，在选择CDK4/6抑制剂治疗时，要考虑药物本身的特点与患者的具体情况，选择最为适宜的方案，只有全面分析个案，密切监测，及时调整，才能达到最佳治疗效果。
[1] Rugo HS， et al. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):719-729.
[2] Brufsky A, et al. 2021SABCS. Post P1-18-20.
[3]Overall survival with first-line palbociclib plus an aromatase inhibitor (AI) vs AI in metastatic breast cancer: A large real-world database analysis.2022 ESMO abstract 169P.
